Cнижение уровня адипонектина у страдающих ожирением детей и подростков, рассматривается как независимый предиктор метаболического синдрома и фактор высокого риска развития кардио-васкулярной патологии. Установлено, что у детей с избыточной массой тела и с патологией пищеварительного тракта уровень адипонектина статистически значимо снижен, хотя может не выходить за пределы нормы, а коэффициент лептин/адипонектин, отражающий функциональную активность жировой ткани, статистически значимо в 10 раз выше. Коэффициент лептин/адипонектин в настоящее время рассматривается как новый маркер атеросклероза и дополнительный признак метаболического синдрома при тяжелом ожирении у взрослых пациентов (Дубровская М.И.).

Адипонектин (англ. adiponectin) — белковый гормон, секретируемый, в основном, адипоцитами жировой ткани. Участвует в регуляции катаболизма жирных кислот, чувствительности к инсулину, уровня глюкозы в крови и других процессов.

Адипонектин состоит из 244 аминокислотных остатков. Молекулярная масса адипонектина — 26414 Дa.

Изменение концентрации адипонектина достоверно коррелирует с возникновением и развитием таких заболеваний, как инсулинорезистентность, метаболический синдром, сахарный диабет II типа. Установлено непосредственное влияние адипонектина на метаболические процессы, развитие воспалительных реакций в эндотелии кровеносных сосудов, ингибирование развития раковой опухоли груди. Адипонектин рассматривается как возможный биомаркер, изменение концентрации которого может быть использовано для предсказания развития сахарного диабета II типа и сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний.

Функции адипонектина

Функции адипонектина (Картуха И.А.)

Адипонектин у детей с избыточной массой тела и с патологией пищеварительного тракта

Cнижение уровня адипонектина у страдающих ожирением детей и подростков, рассматривается как независимый предиктор метаболического синдрома и фактор высокого риска развития кардио-васкулярной патологии. Установлено, что у детей с избыточной массой тела и с патологией пищеварительного тракта уровень адипонектина статистически значимо снижен, хотя может не выходить за пределы нормы, а коэффициент лептин/адипонектин, отражающий функциональную активность жировой ткани, статистически значимо в 10 раз выше. Коэффициент лептин/адипонектин в настоящее время рассматривается как новый маркер атеросклероза и дополнительный признак метаболического синдрома при тяжелом ожирении у взрослых пациентов (Дубровская М.И.).

У молодых пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) с избыточной массой тела и ожирением снижен уровень адипонектина в сыворотке крови. При снижении уровня адипонектина увеличиваются выраженность клинических симптомов ГЭРБ, показатели кислого рефлюкса и степень воспаления в слизистой оболочке пищевода (Усанова И.Ю.). Соотношение уровней адипонектина, усиливающего апоптоз, и грелина, оказывающего противовоспалительный эффект, может служить прогностическим критерием развития ГЭРБ у лиц с ожирением (Белоусова Л.Н.).

СД-2 — СД 2-го типа

НТГ — нарушение толерантности к глюкозе

СД — сахарный диабет

СД-1 — СД 1-го типа

СД-2 — СД 2-го типа

СЖК — свободные жирные кислоты

ЩЖ — щитовидная железа

К настоящему времени известно много нового о гормональной активности жировой ткани: она секретирует более 50 биологически активных веществ — адипокинов, роль которых в регуляции метаболизма несомненна, но еще недостаточно изучена. Особый интерес вызывает адипонектин. Прошло около 20 лет с момента его открытия четырьмя независимыми группами авторов [1], однако его действие в норме и патологии пока уточняется. В отличие от других адипокинов секреция адипонектина не осуществляется в гипоталамусе: он секретируется только адипоцитами и преадипоцитами и связывается с клеточными рецепторами AdipoR1 и AdipoR2 [2]. Многими авторами отмечена высокая концентрация этого адипокина в крови здоровых людей (до 30 мкг/мл, в среднем 10—16 мкг/мл) и большая вариабельность его уровня [3]. Пока причины этого не имеют объяснений. Молекула адипонектина расшифрована: это протеин молекулярной массой 30 кDa. Он может составлять примерно 0,01% общего белка плазмы крови [4]. Адипонектин циркулирует в виде тримера, гексамера, мультимера, причем наибольшей биологической активностью обладает его высокомолекулярная изоформа [5]. Пока нет точных сведений, каким образом осуществляется регуляция выработки разных изоформ адипонектина; это предстоит изучить [6]. Биологическая роль олигомеров адипонектина тоже не выяснена. Не решен вопрос, в каких жировых депо секретируется адипонектин [7]: одни авторы [6, 8, 9] полагают, что в подкожной белой жировой ткани, другие [10] — в висцеральном жире. Не возникает сомнений в сложном взаимодействии адипонектина с другими адипокинами, пока сведения об этом скудные. Однако прослеживается четкая связь между секрецией адипонектина и лептина [11, 12]. Выявлено снижение секреции адипонектина при ожирении [13, 14] и значительное повышение при истощении [15], что выглядит парадоксально, поскольку масса адипоцитов (источник секреции адипонектина) при ожирении возрастает, при истощении уменьшается. Установлено, что секреция адипонектина зависит от особенностей питания, избыток углеводов в рационе ее увеличивает [16]. Возможно, это временная компенсаторная реакция или проявление адипонектинрезистентности, что обусловливает необходимость дальнейшего исследования [17]. Изучается вопрос использования пищевых ингредиентов для нормализации или повышения секреции адипонектина, например с противовоспалительной целью [18]. Возрастная динамика секреции адипонектина еще только изучается. Так, у женщин в постменопаузе установлен повышенный уровень адипонектина в крови, что благоприятно сказывается на липидном обмене пожилых женщин [19]. Этот адипокин влияет на развитие детей и подростков [12, 20]. Однако S. Shoppen и соавт. [12] не обнаружили зависимости антропометрических показателей и девочек, и мальчиков от уровня адипонектина в отличие от лептина.

Доказана многофункциональная роль адипонектина в организме. А.Е. Березин и А.А. Кремзер представили данные о его биологических эффектах в 2012 г. [21]. К настоящему времени накоплены новые факты о его действии (см. таблицу). Кроме того, адипонектин во всех тканях оказывает антипролиферативный эффект, задерживает апоптоз [32].

Многофункциональная роль адипонектина в организме Примечание. ЛПВП — липопротеиды высокой плотности; СРБ — С-реактивный белок; ИЛ-8 — интерлейкин-8; α-ФНО — α-фактор некроза опухоли; ИР — инсулинорезистентность; СЖК — свободные жирные кислоты.

Изучается участие адипонектина в процессах развития беременности. Несомненна его важная роль в физиологической адаптации к нормальной гестации и в появлении гестационных осложнений [31, 33]. При беременности возникают в первую очередь количественные и качественные изменения концентрации высокомолекулярной изоформы, в меньшей степени три- и гексамеров [34]. Следует отметить, что при преэклампсии резко повышается уровень адипонектина в плазме крови, а концентрация другого адипокина — висфатина остается нормальной [31]. Снижение уровня адипонектина у беременных наблюдается при избыточной массе тела (МТ) и, кроме того, является признаком угрозы гестационного сахарного диабета (СД) [33, 35]. Очевидно, контроль уровня адипонектина будут использовать в качестве раннего маркера гестационного СД, в первую очередь у беременных с избыточной МТ [36]. Проверена динамика уровня адипонектина после родов у женщин с гестационным С.Д. Отрицательная корреляция между адипонектинемией и уровнем глюкозы в крови свидетельствует о риске нарушений углеводного обмена у таких женщин в будущем [37].

Адипонектин и ИР. Адипонектин — пока единственный известный протективный фактор, уменьшающий ИР в печени, мышцах, жировой ткани (см. рисунок) [38—44]. Обнаружена тесная отрицательная корреляция между показателем ИР HOMA-IR и содержанием в крови адипонектина (ρ=–0,37; р=0,013) [45]. Д.А. Танянский и соавт. [44], обследовав 157 человек, выявили, что при нормальной МТ развитию ИР способствуют снижение уровня адипонектина и повышение концентрации СЖК; при ожирении — повышение уровня лептина и СЖК. Кроме того, установлено, что гипоадипонектинемия сочетается с повышением уровня висфатина и резистина [46].

Схема участия адипокинов в патогенезе ИР [38—43]. PAI — plasminogen activator inhibitor-1.

Участие адипонектина в патогенезе СД 2-го типа(СД-2). Адипонектин не только уменьшает И.Р. Он стимулирует секрецию инсулина, подавляет глюконеогенез в печени, способствует окислению жирных кислот и усвоению глюкозы в скелетных мышцах, регулирует экспрессию рецептора инсулина [28, 39]. Поэтому пониженная секреция адипонектина означает риск развития СД-2 [28]. По данным С.А. Савельевой и соавт. [47], снижение секреции адипонектина зарегистрировано у 89% больных СД-2. Имеется сильная обратная корреляция содержания адипонектина в сыворотке крови с уровнем гликированного гемоглобина [48]. Риск развития СД-2, очевидно, не зависит от того, уровень какой изоформы адипонектина в плазме снижен [5]. На этапе нарушения толерантности к глюкозе (НТГ) уже наблюдается гипоадипонектинемия наряду с дислипидемией, гиперинсулинемией [25]. Установлены половые различия в снижении уровня адипонектина: у женщин нарушения его секреции более выражены и начинаются уже при НТГ, а у мужчин проявляются только при СД-2 [25]. Причины половых различий неясны. В последнее время снижение уровня адипонектина в крови при СД -2 стали объяснять наличием ожирения [13, 49]. У больных СД 1-го типа (СД-1) без ожирения уровень адипонектина при ИР тоже снижен [50].

Гипоадипонектинемия у больных СД способствует развитию диабетической нефропатии (ДН) [47]. Экспериментально доказано, что адипонектин восстанавливает функцию поврежденных подоцитов [51]. Однако в исследовании С.А. Савельевой и соавт. [47] гипоадипонектинемия наблюдалась у больных без признаков ДН или с ее начальными стадиями, а при прогрессировании поражения почек и появлении протеинурии отмечено повышение уровня адипонектина. Увеличение нефропротективного фактора по мере гибели нефронов авторы расценивают как механизм компенсации, хотя это нуждается в дальнейшем изучении. У больных с СД-1 и ДН на стадии протеинурии более высокий уровень адипонектина ассоциирован с быстрыми темпами развития терминальной стадии хронической почечной недостаточности [52].

Адипонектин и липидный обмен. Влияние адипонектина на липидный обмен изучено хорошо. Антиатерогенное действие адипонектина доказано в научных исследованиях, проведенных в разных странах [53, 54]. Выявлена достоверная отрицательная связь между уровнем адипонектина и триглицеридемией [9].

По результатам исследования С.А. Савельевой и соавт. [47], степень снижения адипонектина в большей мере связана с изменениями в липидном обмене, отражая его антиатерогенную роль, чем с выраженностью ожирения. У детей уровень адипонектина в крови достоверно коррелирует с концентрацией ЛПВП [48]. Взаимосвязь адипонектина и уровня в крови витамина D3 пытались выяснить, но получили неопределенные результаты, и поэтому требуется дальнейшее изучение [48].

Адипонектин и ожирение. Снижение уровня адипонектина приводит к ожирению. Оказалось, что у детей школьного возраста с конституционально-экзогенным ожирением уровень адипонектина в крови снижен [48]. Выявлена достоверная отрицательная связь между концентрацией адипонектина и индексом массы тела (ИМТ) и положительная связь с возрастом пациентов [9]. При патологическом ожирении уровни адипонектина были наименьшими [9]. Однако вопрос, что первично — ожирение вызывает гипоадипонектинемию или гипосекреция адипонектина приводит к ожирению, — не решен. О.Д. Беляева и соавт. [9] оценили уровень адипонектина, показатели липидного и углеводного обмена у больных абдоминальным ожирением — носителей различных генотипов гена адипонектина. В исследование включена большая когорта пациентов — 287 женщин и 78 мужчин. При абдоминальном ожирении распространенность генотипов адипонектина не отличалась от общей популяции. Очевидно, к снижению секреции адипонектина приводит не наследственная предрасположенность. Высказана гипотеза, что гипоадипонектинемия при ожирении неизбежно из-за гиперпродукции α-ФНО, ИЛ-6, глюкокортикоидов, катехоламинов [55]. При висцеральном ожирении степень гипоадипонектинемии более выражена, чем при глютеофеморальном. Увеличение ИМТ и окружности талии могут служить косвенными признаками снижения секреции адипонектина [56].

Адипонектин, дисфункция эндотелия и артериальная гипертония (АГ). До настоящего времени этот вопрос остается недостаточно изученным. Так, О.Д. Беляева и соавт. [9] не нашли связи между уровнем адипонектина и артериального давления (АД), хотя F. Mallamaci и соавт. [57] еще в 2002 г. выявили снижение секреции адипонектина при АГ. К настоящему времени доказана связь между уровнем адипонектина и ангиотензиновой системой [58]. Экспериментально и клинически установлено, что адипонектин защищает от дисфункции эндотелия (возрастной, диабетической и т. д.) [59].

Адипонектин и ишемическая болезнь сердца (ИБС). Сделаны попытки использовать исследования уровня адипонектина в качестве маркера индивидуального кардиометаболического риска. Результаты оказались неоднозначными [21] S. Lindberg и соавт. [28], наблюдая 666 больных инфарктом миокарда (ИМ) без СД-2, контролировали у них секрецию адипонектина и пришли к выводу, что его низкий уровень в крови даже при условии корректировки АД, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, С-реактивного белка, избыточной МТ и других факторов риска, остается независимым фактором риска развития ИБС. Аналогичные результаты получены T. Pischon и соавт. [60] в проспективном исследовании USHealthprofessionalsFollow-upstudy: высокий уровень адипонектина тесно коррелировал с низким 6-тилетним риском возникновения ИМ, независимо от СД, АГ, гиподинамии, приверженности к курению или употреблению алкоголя. От степени снижения уровня адипонектина зависит тяжесть течения ИБС [61]. Однако исследованиями других авторов это не подтверждено [62] и даже, наоборот, гиперадипонектинемия ассоциировалась с риском возникновения сердечно-сосудистых осложнений [63].

Синтезирован мономер адипонектина и проверено его влияние на сердце в эксперименте: при введении в коронарные артерии он увеличивал коронарный кровоток и улучшал систолодиастолическую функцию [27].

Противовоспалительное действие адипонектина. Роль адипонектина в регулировании процессов воспаления обсуждается давно: адипонектин — противовоспалительный фактор [64]. Однако существует противоположное мнение: провоспалительные его эффекты зарегистрированы в суставных тканях, синовиальных оболочках, стенке прямой кишки, у пациентов с СД-1 и другими аутоиммунными заболеваниями [65]. Механизмы про- или противовоспалительного эффекта адипонектина и до настоящего времени недостаточно изучены. Свойство адипонектина ингибировать секрецию провоспалительных цитокинов (α-ФНО, ИЛ-6, ИЛ-8 и др.) тормозит воспаление, но, очевидно, это не единственный механизм. Так, адипонектин подавляет провоспалительные функции макрофагов и Т-клеток (CD4 + ) человека [66]. Адипонектин ингибирует молекулы адгезии [67]. Можно полагать, что снижение уровня адипонектина при ожирении как у взрослых, так и у детей способствует развитию воспаления в жировой ткани у таких больных [68]. Молекулярные механизмы этого нуждаются в уточнении [69]. Следует отметить, что при быстром снижении МТ у пациентов с метаболическим синдромом достигнуто улучшение показателей глюкозы, инсулина, лептина, триглицеридов в крови, но концентрации адипонектина и α-ФНО оставались стабильными [70].

Адипонектин и функциональная активность щитовидной железы (ЩЖ). Этот вопрос наименее изучен. Сведений в литературе мало, и данные противоречивы. Так, при гипертиреозе отмечена повышенная секреция адипонектина [21]. Но и при гипофункции ЩЖ установлена гиперсекреция адипонектина, хотя механизмы таких изменений не уточнены [71, 72]. А.Е. Березин и А.А. Кремзер представили ожидаемую концентрацию адипонектина при гипотиреозе — 71,8±16,0 мг/л; показатели в общей популяции 46,0±12,0 мг/л, т. е. при гипофункции ЩЖ существенно выше [21]. Даже при субклиническом гипотиреозе Н.Э. Альтшулер и соавт. [45] выявили гиперадипонектинемию. Авторы считают это компенсаторно-приспособительной реакцией, хотя убедительные аргументы не приведены. Даже при сочетании субклинического гипотиреоза и ожирения уровень адипонектина в крови превышал норму. При этом после достижения эутиреоза в результате заместительной терапии левотироксином сохранялась гиперадипонектинемия, что остается загадкой [45]. F. Santini и соавт. [11] обследовали 3 группы больных по 15 человек с гипер-, гипо-, эутиреозом. Уровень адипонектина и лептина в сыворотке крови пациентов с разной функцией ЩЖ существенно не различался. Авторы пришли к выводу, что метаболические нарушения, связанные с тиреоидной дисфункцией, не обусловлены у них изменением секреции адипонектина и лептина [11]. Такое же заключение сделали P. Iglesias и соавт. [73]: адипонектин не играет роли в метаболических нарушениях при тиреоидной дисфункции. Пока нет данных о роли адипонектина в патогенезе атерогенных нарушений при манифестном и субклиническом гипотиреозе. Н.А. Петунина и соавт. [72] отметили, что при субклиническом гипотиреозе, сопровождающемся ИР, изменение содержания адипонектина имеет патогенетическое значение. Экспериментальные данные не всегда совпадали с клиническими. Так, С. Arago и соавт. [74] выявили повышенное содержание адипонектина при гипертиреозе, а гипотиреоз не изменял его уровень в крови животных. S. Seifi и соавт. [75], вызывая у одной группы крыс гипертиреоз, у другой гипотиреоз, пришли к выводу, что тиреоидные гормоны участвуют в регуляции секреции адипонектина через экспрессию его гена. Изменение секреции адипонектина и других адипокинов (васпина, висфатина), очевидно, влияет на адаптационные механизмы потребления, уменьшения или увеличения энергии при дисфункции ЩЖ [76].

Адипонектин и функция печени. Доказано, что адипонектин уменьшает жировой гепатоз [5, 39]. На ранних стадиях жировой болезни печени адипонектин защищает от прогрессирования процесса и формирования фиброза, очевидно, за счет подавления выработки α-ФНО [77]. Еще в 2006 г. S. Wang и соавт. [78] установили гипоадипонектинемию у больных желчнокаменной болезнью (ЖКБ). Его уровень у пациентов существенно ниже, чем у здоровых людей. Авторы сделали вывод, что снижение секреции адипонектина участвует в развитии ЖКБ. Позднее они заключили, что образование камней в желчном пузыре (ЖП) связано с изменением уровня адипонектина в сыворотке крови. Уровень адипонектина в сыворотке крови может служить маркером для холестериновых и пигментных камней ЖП [79]. В 2010 г. H. Ogiyama и соавт. [80] экспериментально на мышах подтвердили, что отсутствие адипонектина приводит к образованию камней в ЖП. К настоящему времени доказан защитный эффект адипонектина в отношении риска развития ЖКБ [81]. Однако неясен механизм такого протективного действия. Пока не изучено, влияет ли адипонектин на желчевыделение.

Антионкогенный эффект адипонектина. Доказано, адипонектин обладает антипролиферативным и онкозащитным свойствами [32, 82]. В случае его дефицита пациента следует отнести в группу риска развития онкологического заболевания. Высокая частота развития рака различной локализации у тучных, в первую очередь колоректального рака, рака молочной железы, объясняется именно гипосекрецией адипонектина при ожирении. Более раннее метастазирование злокачественных опухолей при избыточной МТ тоже обусловлено дефицитом адипонектина [23, 83]. Механизмы его антионкогенного действия пока не изучены. Отрицательная корреляция уровня адипонектина и таких цитокинов, как α-ФНО, ИЛ-6, ИЛ-8 и т. д., способствует онкологической защите, но это не единственный механизм. D. Barb и соавт. [23] еще в 2005 г. установили, что раковые клетки большинства видов опухолей обладают рецепторами к адипонектину, а это позволяет осуществлять защиту от канцерогенеза, поскольку адипонектин тормозит ангиогенез и пролиферацию клеток. Это один из механизмов защиты от канцерогенеза. C. Porcile и соавт. [83] обнаружили в глиобластомах рецепторы адипонектина и доказали, что он задерживал пролиферацию клеток опухоли, ингибируя синтез ДНК, вызывая задержку в G1-фазе клеточного цикла деления. Необходимо продолжить изучение.

Таким образом, за истекшие с момента открытия адипонектина 20 лет накопилось много сведений о его действии в норме и патологии. Адипонектин обладает антидиабетическим, антиатерогенным, противовоспалительным, иммуномодулирующим, метаболическим, вазопротективным, антиапоптозным свойствами. Однако из представленного обзора литературы понятно, что еще многое предстоит изучать. Неизвестны регуляция секреции адипонектина в организме, взаимодействие с другими адипокинами и гормонами. Неясно участие половых гормонов в регуляции выработки адипонектина. Такая взаимосвязь, безусловно, существует, отсюда половые различия в его секреции.

Еще нет широкого использования адипонектина в клинической практике, но в его применении с профилактической и лечебной целью заинтересованы кардиологи, эндокринологи, педиатры, онкологи и врачи многих специальностей. Применение адипонектина — новое в лечении больных СД-2, раком, ожирением, воспалительными заболеваниями. В настоящее время ведутся поиски возможности восстановления нормальной секреции адипонектина в случае его дефицита в организме [84] или способов воздействия на его рецепторы в качестве терапевтической мишени [53]. Уже удалось синтезировать агонисты рецепторов AdipoRon для перорального применения. Препараты проверили в эксперименте на мышах: у генетически тучных моделей удавалось устранять ИР, снижать МТ и улучшать углеводный обмен [2].

Сделаны первые попытки по выяснению влияния лекарств на секрецию адипонектина [85, 86]. Применяя лекарственную терапию заболеваний (нередко это полипрагмазия), врачи еще не учитывают действие лекарств на секрецию адипонектина и их взаимодействие с адипонектином. К изучению этого вопроса уже приступили. Так, установлено, что фибраты существенно повышают секрецию адипонектина. Возможно, частично этим обусловлено антиатерогенное действие фибратов и снижение ими триглицеридемии [87]. Влияние статинов тоже изучается, но результаты исследования неоднозначные.

Сообщения о влиянии физических упражнений на секрецию адипонектина пока малочисленны, требуется продолжение исследований, особенно с целью лечения ожирения [24, 26].

Оставить комментарий